长期以来，生物学家一直在努力了解我们的身体是如何发育的。几个世纪的胚胎学和形态学为发育生物学奠定了基础。然后是DNA的发现。到了20世纪70年代末，分子生物学和发育遗传学的全盛时期到来了:果蝇遗传学家发现了Hox和其他主要基因，这些基因构成了果蝇的身体结构。

这些基因在复杂的基因调控网络中相互连接，像开关一样相互开启和关闭。随后的发现表明，动物体内的新特征与这些组织基因表达的地点和时间的变化有关。因此，不难看出为什么基因组长期以来一直被认为是构建身体的主要蓝图。

事实证明，这个故事充其量是不完整的。早在20世纪80年代，当阿方索·马丁内斯·阿里亚斯还是剑桥大学的一名年轻的发育生物学家时，他就怀疑果蝇的发育并不能完全用基因来解释。当克隆和干细胞技术在20世纪90年代末出现时，马丁内斯·阿里亚斯立即看到这些领域有潜力解决发育生物学中以前无法回答的问题。在过去的二十年里，他和他的同事们一直在研究胚胎干细胞，以梳理出胚胎发育的基本原理。在此过程中，他们发现，即使在没有外部线索的情况下，干细胞也能被可靠地诱导开始原肠胚形成——在实验室培养皿中形成整个身体计划的开端，生物体的确定结构和形状——揭示出一种意想不到的自我组织能力。

近年来，诱导胚胎干细胞分化并构建被称为类器官的小结构的技术的改进使该领域蓬勃发展，并引起了对以前被忽视的发育因素的重新考虑。现在，阐明干细胞非凡的自组织特性背后的化学和机械线索是发育生物学的下一个前沿，马丁内斯·阿里亚斯(Martinez Arias)在他的新书《建造大师:细胞新科学如何改写生命故事》(Basic Books, 2023)中指出。

《科学美国人》最近采访了马丁内斯·阿里亚斯，他现在是巴塞罗那庞培法布拉大学加泰罗尼亚高级研究所(ICREA)的研究教授。

[以下是经过编辑的采访实录。]

基因作为发展蓝图的想法是如何出现的?你是怎么想到这不是全部的?

发育遗传学告诉我们，你可以通过基因突变来破坏发育，但这与理解这些基因的产物对发育的贡献是不同的。打破一个东西是一回事，理解它的每个部分是如何工作并对整体做出贡献是另一回事。如果你从汽车上取下一颗螺丝钉，汽车随后出现，撞在一棵树上，现在你必须弄清楚螺丝钉通常在车里做什么，这将是一项艰巨的工作。我想有时候发展过程中的突变就是这样的。很难弄清楚发生突变的基因有什么作用。

当你开始问为什么我们有五个手指，或者为什么我们的眼睛是球形的时候，你会意识到答案并不在于基因。而是因为细胞能够产生这些形状，并且在这些条件下它们控制着基因。

我们开始发现细胞有一些特性，比如它们能够解读环境——不仅仅是养分，还有压力、力、几何形状、邻居的数量。这些东西会影响细胞的功能和它们将使用的基因。你可以说细胞中有感知这些东西的蛋白质。这是对的，但它不是一种蛋白质;它是一个蛋白质的集合，现在获得了它们单独没有的特性。这就是所谓的“涌现”。这不是物质的神秘属性;这是一个真实的属性，今天我们可以探索和理解，这是细胞如何工作的核心。

什么是类胃原体，它们是如何揭示细胞的自组织特性的?

原肠样细胞是一种结构，最初是胚胎干细胞的集合，模仿早期胚胎发育的各个方面，特别是原肠胚形成——早期胚胎向内折叠并建立细胞系，形成外胚层、内胚层和中胚层(不同的细胞层)的过程。类原肠也经历了身体轴的建立[头尾轴;前后的轴;从左到右轴)。重要的是，即使没有通常指导早期胚胎组织的胎盘或卵黄囊的外部提示，类原肠细胞也能再现早期发育的一些特征。

当你把干细胞放在二维培养物中，它们除了分化成不同的细胞类型之外，不会做什么，这已经很重要了。但是如果你把它们放在一起，它们就开始做一些奇妙的事情。但这些奇妙的事情取决于初始细胞的数量:如果你放入太多或太少，什么都不会发生。它们是相同的细胞——它们是相同的基因——但它们的功能却完全不同，这取决于聚集在一起的细胞数量。事实上，只有当我们有一定数量的细胞时，这种情况才会发生，这引发了很多问题，我们无法轻易地将这些问题映射到基因上。

类胃原蛋白是如何改变我们对发育的基本理解的?

我喜欢类胃原液，因为它们会提出问题。例如，类原肠细胞不接受来自胚胎外组织的任何信号，但却能很好地组织自己，这一事实给了我们一个机会来弄清楚它是如何工作的。

从许多不同的生物中——从鱼、青蛙、猪、老鼠和人类的干细胞中——都可以制造出类胃原蛋白。当你从这些物种中提取多能干细胞并将细胞从母体组织中分离出来并将它们置于相同的化学条件下时，它们会产生跨物种的难以区分的结构。而且它们的重复性很强。它不是鱼;它不是一只老鼠;这是一种胃原体。

令人兴奋的是，无论我们从哪个物种中提取，所有的类胃原蛋白看起来都是一样的。我发现这非常了不起，因为它告诉我们，当你去除早期胚胎的物理限制时，它的细胞会恢复到一些基本形状，我称之为形态发生基态。这告诉我们，并不是基因创造了这种形状。这是细胞实际的机械、物理和营养限制。

通过改变这些细胞的物理和化学环境，我们可以开始解码相同的机械和化学信号，这些信号是细胞在构建身体时用来感知、响应和相互交流的。

这些类胃原蛋白有哪些可能的应用?

虽然还处于早期阶段，但我们已经用类胃原体来研究躯体形成的过程，即脊柱和肌肉的形成过程。我们引入了一些影响这一过程发展的突变。很多疾病都起源于非常早期的胚胎，这在人类身上很难研究。因此，我们尝试使用这些系统的方法之一是模拟在原肠胚形成过程中发生的疾病——在这种情况下，与脊髓异常有关的疾病。早孕毒理学也是一个非常重要的领域，目前还没有合适的非动物模型。我认为类胃原质可以为这些研究提供一个非常有用的模型。

在发育生物学领域还有哪些悬而未决的大问题?

鲸鱼或大象的胚胎与绵羊的胚胎没有太大的区别。然后它就会按比例生长，变成鲸鱼、大象或羊。这是如何管理的呢?这是一个非常深刻的问题，我不认为我们有答案。我认为这是一个关于细胞如何感知空间，如何测量大小的问题。这就是我认为我们可以从干细胞中创造出的一些结构可以教给我们的。

我们对基因感到满意，因为这是20世纪带给我们的。但如果你回顾一下20世纪初，我们对基因知之甚少。这并没有阻止人们提出与基因有关的问题(例如，关于遗传和进化机制的问题)。我认为我们今天在细胞方面也处于类似的情况。问题是我们有一些东西，基因，我们用它来解释一切，而不是问关于细胞的问题。幸运的是，有人在问这些问题，这将是非常令人兴奋的，在20或30年，看到他们会发现什么。我们必须勇敢地走向未知。