由Hugo Mouquet的团队在巴斯德研究所发现的EPCT112 bNAb抗体片段(蓝色)，在这里与HIV-1包膜蛋白(Env)形成复合物(黄色和橙色)。资料来源:(c)巴斯德研究所/雨果·穆奎

研究人员已经在HIV-1携带者中发现了“治疗后控制者”，他们在停止治疗后可以控制病毒。一种特异性抗体EPTC112在这种控制中起着至关重要的作用。这一发现开辟了新的潜在的HIV-1治疗方法。

一些HIV-1携带者在接受了几年的早期抗逆转录病毒治疗后能够存活中断治疗后长期控制病毒。然而，实现这种后处理的机制是有限的控制还没有完全阐明。在ANRS |新发传染病的支持下，来自巴斯德研究所、Inserm和巴黎公立医院网络(AP-HP)的科学家团队首次调查并揭示了中和抗体(包括那些被描述为广泛中和的抗体)是如何起作用的有助于病毒控制。这些关键发现发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。一项涉及使用广泛中和抗体的临床试验将于2023年底前在法国开始。

了解“治疗后控制者”和HIV-1

“治疗后控制者”是用来描述早期开始治疗并维持治疗数年的罕见HIV-1携带者的术语，他们在停止治疗后仍能控制病毒数年。这些个体是几年前通过VISConTI研究确定的，[1]该研究汇集了法国最大的长期治疗后控制者队列。

尽管没有抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染长期缓解的病毒控制机制尚未完全阐明，但这些病例的鉴定提供了一个独特的机会来完善我们对HIV-1感染控制相关因素的理解。

免疫反应的深刻研究

由Hugo Mouquet博士领导的巴斯德研究所体液免疫学部门与巴斯德研究所病毒库和免疫控制部门负责人Asier博士Sáez-Cirión领导的团队合作进行的一项研究现在有助于更详细地描述这些机制。Asier Saéz-Cirión解释说:“我们在2020年发表的关于治疗后控制者免疫反应的研究标志着在证明其中一些人对HIV-1有有效和强大的抗体反应方面迈出了重要的第一步，这可能有助于这种控制。[2]

现在，我们的新研究进一步推进了这一知识。通过研究特定的“治疗后控制者”病例中抗体的作用，这些病例的血清中广泛中和抗体的水平特别高，我们发现缓解可能与这种抗体的活性有关。

Hugo Mouquet描述了这一发现:“我们的研究首次在治疗后的控制者中描述了一个针对HIV-1包膜蛋白的广泛中和抗体(bNAbs)家族，其中抗体EPTC112是最活跃的成员之一。”

EPTC112抗体的作用

在体外测试的200种HIV-1病毒变体中，EPTC112抗体能中和约三分之一[3]，并且能够在自然杀伤细胞(NK细胞)存在的情况下诱导被感染细胞的消除，NK细胞是消除体内异常细胞的免疫细胞。

因此，这项研究为中和抗体如何改变来自VISConTI队列的个体的HIV-1感染过程提供了重要的见解。尽管发现在该受试者中传播的HIV-1病毒由于该抗体靶向区域的突变而对EPTC112中和产生抗性，但从个体血液中分离出的其他抗体群体有效地中和了EPTC112。因此，该研究表明，来自EPTC112家族的中和抗体对HIV-1病毒施加了选择性压力。

尽管病毒逃脱了这些bnab的作用，但它仍然容易被该个体产生的其他抗hiv -1抗体中和。这一观察结果表明，各种中和抗体群体之间存在合作关系。

新治疗途径的潜力

“我们发现了中和抗体(包括bNAbs)的产生与HIV-1控制之间的潜在联系，这一事实令人兴奋，可以更好地理解病毒控制的潜在机制，特别是通过研究具有类似特征的其他治疗后控制器。”事实上，我们希望在短期内继续调查其他‘治疗后’控制者的抗体反应是否也有助于感染的长期缓解，”Hugo Mouquet解释说。

这一发现为HIV-1治疗的新途径铺平了道路，并点燃了通过使用广泛中和抗体来增加无需抗逆转录病毒治疗的缓解机会的治疗方法的希望。为此，一项涉及广泛中和抗体的临床试验[4]应在2023年底前在法国开始。

即将进行的临床试验

“这项由ANRS RHIVIERA联盟通过巴斯德研究所、AP-HP、Inserm和纽约洛克菲勒大学之间的合作伙伴关系进行的II期试验，将研究在原发性感染阶段抗逆转录病毒治疗与两种长效HIV-1 bNAbs与安慰剂的组合，以确定这些抗体是否有助于在抗逆转录病毒治疗停止后建立病毒缓解。计划纳入69例处于HIV-1原发感染[5]阶段的患者。他们将首先接受短期抗逆转录病毒治疗，然后使用针对病毒包膜蛋白两个不同区域的两种bnab进行治疗。根据一套详细的标准，经过一年的密切监测后，有可能停止治疗。这项试验将使我们能够确定这种治疗策略是否能够在停止抗逆转录病毒治疗后诱导足够的免疫反应来控制感染，”Hugo Mouquet总结道。

“短暂的病毒暴露驱动HIV-1治疗后控制者的功能协调的体液免疫反应”，作者:Luis M. Molinos-Albert, valsamrie Lorin, valsamrie Monceaux, Sylvie Orr, Asma Essat, jsamrsammy Dufloo, Olivier Schwartz, Christine Rouzioux, Laurence Meyer, Laurent Hocqueloux, Asier Sáez-Cirión, Hugo Mouquet和ANRS VISConTI研究小组，2022年4月11日，自然通讯。有两种类型的HIV: HIV-1和HIV-2在分子水平上彼此不同。由于与它们相关的各种突变，在这两种类型中发生的变异表现出不同程度的传播性、毒力和免疫原性。https://rhiviera.com/project/anrs-rhiviera-02/Primary感染:HIV-1感染的早期阶段，在此期间病毒载量很高。HIV病毒侵入人体，攻击免疫系统并破坏其CD4淋巴细胞储存库。

参考文献:《治疗后控制器中的抗v1 / v3 -甘氨酸广泛中和HIV-1抗体》，作者:Luis M. Molinos-Albert, edward Baquero, msamlanie Bouvin-Pley, valsamrie Lorin, Caroline Charre, Cyril Planchais, Jordan D. Dimitrov, valsamrie Monceaux, Matthijn Vos, Laurent Hocqueloux, Jean-Luc Berger, Michael S. Seaman, Martine Braibant, vsamronique Avettand-Feno?l, Asier Sáez-Cirión和Hugo Mouquet, 2023年7月10日，《细胞宿主与微生物》。DOI: 10.1016 / j.chom.2023.06.006